EGFR: Yoluxma, Mutasiya

İnsan orqanizminin fəaliyyətini tənzimləyən ən mühüm molekulyar strukturlardan biri olan EGFR — yəni epidermal böyümə faktoru reseptoru — hüceyrələrin böyüməsi, bölünməsi və sağ qalması proseslərində əsas rol oynayır. Bu reseptor yalnız fizioloji hallarda deyil, həm də onkoloji xəstəliklərin, xüsusən də ağciyər xərçənginin və baş-boyun şişlərinin inkişafında əhəmiyyətli mövqe tutur. Müasir tibbdə EGFR həm diaqnostika, həm də terapiya üçün hədəf seçilən əsas molekullardan birinə çevrilib. EGFR anlayışını və onun bədənimizdəki funksiyalarını başa düşmək, bu reseptorun genetik mutasiyaları, rol oynadığı xəstəliklər və müalicə üsulları haqqında geniş təsəvvür formalaşdırmaq müasir tibbin tələbləri baxımından olduqca vacibdir.

EGFR nədir və necə işləyir?

EGFR — epidermal böyümə faktoru reseptoru, hüceyrə membranında yerləşən və tirozin kinaza aktivliyinə malik olan transmembran bir zülaldır. O, hüceyrədaxili və hüceyrədənkənar siqnallar arasında körpü rolunu oynayır. EGFR aktivləşdikdə hüceyrə daxilində bir sıra siqnal ötürmə yollarını işə salır və bu da hüceyrənin böyüməsinə, çoxalmasına, sağ qalmasına və diferensiasiyasına səbəb olur.

Reseptorun əsas iş prinsipi belədir:

• Epidermal böyümə faktoru (EGF) və ya ona oxşar ligand EGFR ilə bağlanır.
• Bu bağlanma EGFR molekullarının dimerizasiya etməsinə (ikili birləşməsinə) səbəb olur.
• Nəticədə EGFR tirozin kinaz domeni aktivləşir.
• Bu aktivlik hüceyrə daxilində RAS-RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT və JAK-STAT kimi siqnal yollarını işə salır.

EGFR genetik mutasiyaları

EGFR genində baş verən dəyişikliklər, yəni mutasiyalar onun funksional aktivliyinə ciddi təsir göstərə bilər. Xüsusilə ağciyər adenokarsinoması xəstələrində EGFR mutasiyalarına çox rast gəlinir. Bu mutasiyalar hüceyrənin nəzarətsiz şəkildə bölünməsinə və xərçəngin inkişafına səbəb olur.

Ən çox müşahidə olunan mutasiyalar bunlardır:

• Exon 19 deletion (ekzon 19-un silinməsi): EGFR geninin 19-cu ekzonunda kodlaşdırılan amin turşularının silinməsi.
• L858R mutasiyası (ekzon 21): Leusin amin turşusunun arqininlə əvəzlənməsi.
• T790M mutasiyası: Bu mutasiya EGFR-in tirozin kinaza inhibitorlarına qarşı müqavimət göstərməsinə səbəb olur.

Bu genetik dəyişikliklər EGFR-nin daimi aktiv vəziyyətdə qalmasına və hüceyrənin tənəzzülə uğramadan artmasına səbəb olur.

EGFR-in rolu xərçəng xəstəliklərində

EGFR-in hiperaktivliyi və ya mutasiyaya uğraması bir sıra onkoloji xəstəliklərin əsas səbəblərindən biridir. Bu reseptorun rolu aşağıdakı xərçəng növlərində əhəmiyyətlidir:

• Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (NSCLC): EGFR mutasiyaları bu xəstəlikdə diaqnostik və terapevtik marker rolunu oynayır.
• Baş və boyun xərçəngləri: EGFR hiperifrazı və aktivliyi bu şiş növlərində də müşahidə olunur.
• Kolorektal xərçəng: EGFR-in aktivliyi burada metastaz və davamlı artım faktorudur.
• Yumurtalıq, mədə, sidik kisəsi, süd vəzisi xərçəngləri: Bu növlərdə EGFR ifadəsi ilə proqnoz arasında müsbət korrelyasiya olduğu düşünülür.

EGFR hədəfli müalicə üsulları

Müasir onkologiyada EGFR hədəf alınaraq bir neçə dərman qrupu hazırlanıb. Bu dərmanlar iki əsas kateqoriyaya ayrılır:

1. Tirozin kinaza inhibitorları (TKİ):

Bu preparatlar EGFR reseptorunun tirozin kinaza aktivliyini bloklayır. Ağızdan qəbul edilir.

Əsas dərmanlar:

• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Afatinib
• Osimertinib (Tagrisso) — T790M mutasiyasına qarşı təsirli.

2. Monoklonal antikorlar:

EGFR-in hüceyrə səthindəki hissəsinə bağlanaraq ligandın reseptora yapışmasının qarşısını alır. Damar daxilinə vurulur.

Əsas dərmanlar:

• Cetuximab (Erbitux)
• Panitumumab (Vectibix)

Hər iki qrup dərman, genetik testlə EGFR mutasiyası müəyyən edilmiş xəstələrdə yüksək effektivlik göstərir.

EGFR testi və biomarkerlərin əhəmiyyəti

EGFR mutasiyasının aşkarlanması üçün xəstənin şiş toxumasından və ya bəzən qandan (likvid biopsiya) nümunə götürülərək genetik analiz aparılır. Bu analiz, xərçəngin növünü və müalicəyə cavabını təyin etmək üçün həyati əhəmiyyət daşıyır.

Testlərdən bəziləri:

• PCR əsaslı testlər
• Sanger sekvensi
• Next Generation Sequencing (NGS)

Genetik testlərin düzgün aparılması və nəticələrin interpretasiyası EGFR-yə yönəlik müalicənin effektivliyi üçün açar rol oynayır.

Müalicəyə qarşı müqavimət və alternativ yollar

Bəzi hallarda EGFR-yə qarşı müalicələr effektivliyini itirə bilər. Bu, adətən T790M, MET amplifikasiyası, HER2 aktivləşməsi və ya epitel-mezenximal transformasiya səbəbilə baş verir.

Bu hallarda ikinci və ya üçüncü nəsil dərmanlara keçid edilir və ya kombinə edilmiş müalicələr tətbiq olunur. Kliniki tədqiqatlarda EGFR + VEGF, EGFR + ALK, EGFR + İmmunoterapiya kombinləri sınaqdan keçirilir.

Təhlil və perspektiv

EGFR yalnız bir reseptor zülalı deyil, eyni zamanda onkoloji sahədə əsaslı dəyişikliklərə səbəb olmuş tədqiqat sahəsidir. Bu molekul sayəsində fərdiləşdirilmiş tibbin təməli atılıb. Hər bir xəstənin genetik xəritəsinə əsaslanan müalicə, EGFR təcrübəsi ilə genişlənib və bütün onkologiya sahəsinə sirayət edib.

Bununla yanaşı, EGFR-in funksional mexanizmləri hələ tam öyrənilməyib və onun immun sistem, digər siqnal yolları ilə əlaqəsi araşdırılmaqda davam edir. Bu istiqamətdəki araşdırmalar gələcəkdə yeni müalicə protokollarının yaranmasına zəmin yarada bilər.

EGFR təkcə molekulyar biologiyanın bir hissəsi deyil, həm də müasir tibbdə diaqnostika və müalicənin önəmli hədəfidir. Onun genetik mutasiyaları, aktivliyi və siqnal ötürmə yolları, xərçəng kimi ağır xəstəliklərin inkişafında əsas amillərdən biridir. EGFR əsaslı dərmanlarla aparılan müalicələr minlərlə insanın həyat keyfiyyətini yüksəldib, yaşam müddətini uzadıb və fərdiləşdirilmiş tibbin effektivliyini sübut edib.

Bu reseptor üzərində aparılan araşdırmalar, biomolekulyar tibb sahəsindəki inqilabi yeniliklərin bir hissəsini təşkil edir və gələcəkdə daha çox genetik hədəflərin aşkar ediləcəyinə ümid yaradır.

Ən Çox Verilən Suallar